NVP-CGM097sulfate

    NVP-CGM097是有效，选择性的MDM2抑制剂；IC50值为1.7 nM。

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    NVP-CGM097的生物活性

    体外研究

    NVP-CGM097以1.7 nM 的IC 50结合人MDM2，并显示出比MDM4高的选择性（IC 50 = 2000 nM）。NVP-CGM097的效力大约是Nutlin-3a（IC 50 = 8 nM）的四倍。此外，NVP-CGM097对Bcl-2：Bak，Bcl-2：Bad，Mcl-1：Bak，Mcl-1：NOXA，XIAP：BIR3和c-IAP：BIR3蛋白相互作用没有显着活性。NVP-CGM097显着抑制表达野生型p53的细胞的增殖，同时使p53空细胞保留35-58倍的差异。NVP-CGM097能够使用IC 50将野生型p53大量重新分布到细胞核中为0.224μM，表明其抑制活细胞中p53：MDM2相互作用的能力。NVP-CGM097显着抑制表达野生型p53的细胞的增殖，同时使p53空细胞保留35-58倍的差异。NVP-CGM097抑制剂HCT116（p53 WT / WT），IC 50为454±136 nM。

    体内研究

    NVP-CGM097能够抑制p53和MDM2之间的相互作用，并在MDM2扩增的SJSA-1人肿瘤模型中重新激活p53途径，这通过p21 mRNA水平的升高来判断，p21 mRNA是p53活性的药效学指标。发现在以30 mg / kg剂量给药的荷瘤大鼠中，p21 mRNA水平与NVP-CGM097的水平同时增加。PD反应是双相的，可延长至24小时。还在肿瘤样品中评估了其他p53靶基因，例如MDM2和PUMA mRNA水平，并显示出相似的行为。NVP-CGM097的每日治疗剂量依赖性，并显着抑制大鼠SJSA-1肿瘤的生长。它促进20 mg / kg的稳定疾病，这与血浆AUC 0-24有关163μM?h。静脉给药后，NVP-CGM097的总血液清除率（CL）为：小鼠每公斤5 mL / min，大鼠每公斤7 mL / min，狗每公斤3 mL / min，每公斤4 mL / min为猴子。在啮齿动物和猴子中，表观终末半衰期（t 1/2）较长（6-12小时），而在犬中则较长（20 h）。口服给药后，NVP-CGM097被吸收良好，在所有测试物种中，T max在1至4.5 h之间发生。

    NVP-CGM097的实验参考方法

    细胞分析

    两对细胞系用于评估NVP-CGM097 p53依赖性抗增殖作用：（1）一对表达野生型p53或敲除p53基因的HCT116细胞系，（2）一对非等基因的HCT116细胞系。骨肉瘤细胞系要么内源性表达野生型p53并针对MDM2（SJSA-1细胞）扩增，要么对p53（SAOS-2细胞）无效。

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

    Animal Administration

    携带SJSA-1肿瘤皮下异种移植的雌性无胸腺大鼠（n = 5-12）每周5、10、20或30 mg / kg或每周一次在周一，周三和周五（3qw M，W， F）口服30或70 mg / kg持续14天。在研究结束时确定血浆AUC。正数表示肿瘤生长抑制（T / C）的百分比；负数表示肿瘤消退的百分比。

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

    本文参考来源：NVP-CGM097https://www.medchemexpress.cn/NVP-CGM097_sulfate.html