Ilginatinibhydrochloride是JAK抑制剂

    Ilginatinib hydrochloride (NS-018 hydrochloride) 是一种高度有效的，可口服的 JAK2 抑制剂，IC50 值为 0.72 nM，对其选择性是对 JAK1 的 46 倍 (IC50, 33 nM)，JAK3 的 54 倍 (IC50, 39 nM)，以及 Tyk2 的 22 倍 (IC50, 22 nM)。

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    生物活性

    体外

    Ilginatinib（NS-018）是一种高活性JAK2抑制剂，与IC 50的0.72纳米，46-，54-，以及用于JAK2超过JAK1（IC 31倍的选择性50，33纳米），JAK3（IC 50，39纳米），和TYK2（IC 50，22纳米）。Ilginatinib（NS-018）还抑制Src家族激酶，特别是SRC和FYN，并弱抑制ABL和FLT3，对JAK2的选择性分别为45和90倍。Ilginatinib（NS-018）对细胞系JAK2V617F或MPLW515L突变或TEL-JAK2融合基因（表达组成性激活的JAK2）的IC 50为11-120 nM时表现出有效的抑制活性，但对大多数其他造血细胞的细胞毒性很小没有组成性激活的JAK2的线路。Ilginatinib（NS-018）（0.5μM）优先抑制骨髓增生异常综合征（MDS）衍生的骨髓单核细胞（BMMNCs）形成菌落的单位粒细胞/巨噬细胞（CFU-GM）的形成。NS-018（1μM）抑制MDS患者CFU-GM形成细胞中STAT3（JAK2的下游激酶）的磷酸化。

    体内

    Ilginatinib（NS-018）（12.5、25、50、100 mg / kg，口服）有效延长小鼠Ba / F3-JAK2V617F疾病模型的存活率并减少脾肿大。Ilginatinib（NS-018）（25，50 mg / kg，口服）可以显着降低白细胞增多，肝脾肿大和髓外造血，改善营养状况，并延长JAK2V617F转基因小鼠的存活率。

    实验参考方法

    细胞分析

    将健康志愿者和骨髓增生异常综合症（MDS）患者的骨髓单核细胞（BMMNC）在含有或不含伊格替尼（NS-018）的含有1.0×10 5细胞/ mL的各种造血细胞因子的MethoCult GF H4434甲基纤维素培养基中于37°C 孵育在5％CO 2的湿润气氛中。使用市售纯化的正常人CD34阳性（CD34 +）BM细胞作为对照。在培养的第14天，在倒置显微镜下计数爆发形成单位红系（BFU-E）和菌落形成单位-粒细胞/巨噬细胞（CFU-GM）的菌落。

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

    Animal Administration

    小鼠

    将雌性BALB / c裸鼠放在毯子笼中，保持在21-25°C和45-65％相对湿度的环境中，人工照明12小时，通风频率至少15次/小时。他们被允许自由获得食物颗粒和自来水。将Ba / F3-JAK2V617F细胞（每只小鼠10 6个）静脉内接种到7周龄的小鼠中。每天两次通过管饲法施用媒介物（0.5％甲基纤维素）或伊利替尼（NS-018）从接种细胞的第二天开始。每天监测生存情况，并垂死地杀死垂死的小鼠，并记录其死亡时间以进行生存分析。在一项平行研究中，所有小鼠在给药8天后被人道杀害，并切除脾脏并称重。

    MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

    本文参考来源：https://www.medchemexpress.cn/NS-018-hydrochloride.html