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国自然热点 ｜ “静息”是误解 “M1M2” 已过时 最热的小胶质细胞耗竭, 你必须了解
384 人阅读发布时间：2025-10-23 17:04
小胶质细胞——脑实质内唯-一的免疫细胞。随着成像技术进步，人们对其认知从“静息状态”转变为“极度活跃的细胞”，特别是其舞动的分枝“貌似”在探测周围组织、监控神经元活动，使得小胶质细胞成为神经科学领域研究热点。本期咱们就来唠唠小胶质细胞~
Section.01
认识小胶质细胞
先来进行一波知识更新~
（已掌握，请略过）
首先！
小胶质细胞并非仅存在于中枢神经系统
其次，
以往使用的一些广泛术语和命名，
或许需要被重新定义......
随着近些年双光子显微成像技术的发展，人们逐渐发现小胶质细胞始终活跃，不会因创伤、损伤、感染、疾病等挑战从“静息”转变为“活化”状态。相反，它持续活跃，会根据生命阶段、中枢神经系统区域、物种、性别及健康或疾病环境采取不同状态、执行不同功能 (图 1)。所以，尽管“静息”和“活化”小胶质细胞仍被广泛使用，科学家越来越多的成像数据对“激活”小胶质细胞概念提出质疑[2]。
图 1. 小胶质细胞的身份和状态[2]。
与血管周围间隙、脉络丛和软脑膜中的其他中枢神经系统相关巨噬细胞相比，小胶质细胞的身份在早期就由卵黄囊来源的祖细胞确定。一旦它们在脑实质中定植并分化，它们就可以根据特定的时空环境呈现多种状态。
21 世纪初，免疫学家根据体外模型的研究结果对巨噬细胞进行分类，并提出了另一个术语：“M1”，即经典激活，被认为具有促炎和神经毒性，与“激活”小胶质细胞的概念密切相关，而“M2”即替代激活，被认为具有抗炎和神经保护作用。这些术语在小胶质细胞研究中被广泛采用。
然而，很快发现巨噬细胞的反应比简单的“M1”和“M2”更复杂 (图 2)。就小胶质细胞而言，单细胞技术的出现提供了明确的证据，表明活体脑中的小胶质细胞不会极化为这两种类别中的任何一种，通常同时表达 M1 和 M2 标记物。可以从表观遗传学、转录组学、代谢组学和蛋白质组学数据等多个维度整合小胶质细胞的共存状态[2]。
图 2. 小胶质细胞命名法：过去和未来[2]。
尽管目前仍存在争议，但相信在不久的将来，终将对小胶质细胞的一些命名达成共识。
简单了解后，咱们言归正传：作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，小胶质细胞是大脑健康的第一道防线！
大脑的“双面卫士”
免疫细胞是免疫系统的重要部分，分布于身体的各个组织器官。CNS 也不例外，小胶质细胞是中枢神经系统内固有的先天免疫细胞[3]。
看到这里，你是不是迫不及待想为小胶质细胞贴上“Good”标签？
的确，生理状态下的小胶质细胞在 CNS 发育、体内平衡和疾病中发挥着重要作用。它们能促进突触的发育和可塑性，通过持续监测、吞噬凋亡神经元或受损细胞碎片。小胶质细胞还可在受到刺激时触发免疫反应，来维持神经系统的健康和稳态 (图 3)。
图 3. 小胶质细胞的活化[4]。
近期研究显示，小胶质细胞耗竭可作为潜在治疗手段[9]。小胶质细胞消耗后会在受损中枢神经系统重新增殖，还能降低炎症反应、促进恢复，可作为了解其在神经退行性和神经炎症性疾病中功能的有效工具。
Section.02
小胶质细胞耗竭: CSF1Ri
CSF1Ri 清除机制
CSF1R，集落刺激因子受体，是一种跨膜受体酪氨酸激酶，主要在中枢神经系统的小胶质细胞中表达。CSF1R 与其天然配体 CSF1 和 IL-34 的信号传导对于小胶质细胞的存活至关重要。
原理：无配体时，CSF1R 处于非活性状态，通过自我抑制维持活性。当一种配体与之结合，引发 CSF1R 同源二聚化、构象转变及近膜结构域 (JMD) 内酪氨酸残基磷酸化，解除自我抑制，使更多 ATP 进入。这促使更多酪氨酸残基磷酸化，使 CSF1R 完全激活，激活下游信号通路（如 PI3K/Akt、JNK、ERK1/2 和 JAK - STAT 信号通路），促进靶细胞（如巨噬细胞、小胶质细胞、单核细胞等）增殖、分化、存活与活化[5][10][11]。
CSF1Ri（如 PLX3397、PLX5622、BLZ945、JNJ-40346527、Ki20227 和 GW2580）能够阻断 CSF1R 受体的结构改变与自磷酸化，抑制信号传导，致使小胶质细胞丧失生存信号，进而逐步被清除。而且，停用这些抑制剂后，小胶质细胞会迅速重新增殖——也就是说，CSF1Ri 清除是可逆的。
图 4. PLX3397 和 PLX5622 与 CSF1R 的结合位点[12][13]。
A. PLX3397 和 PLX5622的化学结构式。B. CSF1R-PLX5622 复合物的 X 射线晶体结构。C. CSF1R-PLX3397 复合物的 X 射线晶体结构。结合位点表明，PLX3397 能够与近膜结构域 (JMD) 结合，而 PLX5622 能够稳定结合在被近膜结构域 (JMD) 排斥走后形成的 CSF1R 变构口袋中，且 PLX5622 上的 2-氟取代基伸入 CSF1R 特有的 Gly795 附近空间，而 Gly795 在 KIT 和 FLT3 对应位置为较大体积的半胱氨酸，从而导致空间排斥，影响整体结合稳定性，从而避免了对 KIT 和 FLT3 的非特异结合。
目前，PLX3397 和 PLX5622 在啮齿动物模型研究中的应用最为广泛，且已拓展至非人类灵长类动物。2019 年，PLX3397 获得美国 FDA 批准，用于腱鞘巨细胞瘤 (TGCT) 的治疗。PLX5622 作为 PLX3397 的结构类似物，具有更出色的血脑屏障穿透性和药代动力学特性[11]。
表 1. PLX5622 和 PLX3397 生化性质和细胞内的活性差异 (μM)[12]。
PLX5622 具备更优的药代动力学特性以及更高的血脑屏障通透性。它拥有较低的分子量、较高的亲脂性和良好的细胞通透性。
MCE 验证：PLX5622
MCE 可提供高纯度，高小胶质细胞清除效率，批次间稳定的 PLX5622，产品已经过 MCE 实验室专业的生物验证：7 天小胶质细胞清除率可达 87%， 14 天可达 90% (图 5)。
? 实验动物：雄性 C57BL/6 小鼠 (11-12 周)
? 剂量：自由摄取含 1,200 ppm PLX5622 的 AIN-76A 饲料 7 天或 14 天
? 检测指标：脑组织中 IBA1+ (小胶质细胞标志物) 细胞数目
图 5. MCE 实验室对 PLX5622 清除脑部小胶质细胞的效果验证。
MCE 还能够提供 SPF 级别饲料装 PLX5622 in AIN - 76A Diet (1200 ppm)，并且赠送同等规格的空白对照饲料，同时提供辐照证明。
此外，MCE 产品更是获得了全球客户的认可!
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| PLX5622 www.medchemexpress.cn/plx5622.html 口服 CSF1R 抑制剂，能透过血脑屏障的、小胶质细胞清除化合物。 |
| PLX5622 in AIN-76A Diet www.medchemexpress.cn/plx5622-in-ain-76a-diet-1200-ppm.html PLX5622 饲料形式，1,200 ppm。赠送空白对照饲料，提供辐照证明。 |
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参考文献
[1] Wang Z, et al. An immune cell atlas reveals the dynamics of human macrophage specification during prenatal development. Cell. 2023 Sep 28;186(20):4454-4471.e19.
[2] Paolicelli RC, et al. Microglia states and nomenclature: A field at its crossroads. Neuron. 2022 Nov 2;110(21):3458-3483.
[3] Angiulli F, et al. Blood-Based Biomarkers of Neuroinflammation in Alzheimer's Disease: A Central Role for Periphery? Diagnostics (Basel). 2021 Aug 24;11(9):1525.
[4] LI Hui-Quan, et al. The multiple roles played by microglia. Chinese Bulletin of Life Sciences. 1004-0374(2014)06-0620-06.
[5] Elmore MR, et al. Colony-stimulating factor 1 receptor signaling is necessary for microglia viability, unmasking a microglia progenitor cell in the adult brain. Neuron. 2014 Apr 16;82(2):380-97.
[6] Kim N Green, et al. To Kill a Microglia: A Case for CSF1R Inhibitors. Trends Immunol. 2020 Sep;41(9):771-784.
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[9] Tahmasebi F, et al. The Role of Microglial Depletion Approaches in Pathological Condition of CNS. Cell Mol Neurobiol. 2023 Aug;43(6):2459-2471.
[10] Weyer MP, et al. Repurposing of pexidartinib for microglia depletion and renewal. Pharmacol Ther. 2024 Jan;253:108565.
[11] Xiang C, et al. Targeting CSF-1R represents an effective strategy in modulating inflammatory diseases. Pharmacol Res. 2023 Jan;187:106566.
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