FDA 重磅∶ 告别动物试验 AI 模型 or 类器官测试, 药物评估或将迎来重大转变!

其实，美国早在2022年9月就正式通过了《FDA现代化法案2.0》《FDA Modernization Act 2.0》，该法案废除了先前要求新药在人体临床试验前必须进行强制性动物测试的规定，从而允许在新药的临床试验申请（IND）中使用人工智能模型、类器官芯片等非动物方法作为替代方案。

不过此番 FDA 更加坚定了自己前进的步伐！同时发布的还有一份《减少临床前安全性研究中动物实验的路线图》，该路线图概述了FDA通过科学验证的新方法（NAM）——例如器官芯片系统、计算建模和先进的体外检测——减少临床前安全性研究中动物试验，以及通过多机构联合 blablabla......具有重要意义。

更重要的是，2022 年 8 月，FDA 批准了全球首-个基于“器官芯片”研究获得临床前数据的新药（NCT04658472）进入临床试验。

官方认证了啊友友们！

于是，敏锐的各大企业纷纷开始大力投资和探索人体类器官、器官芯片及 AI 模拟试验等新模式。MCE 也紧追其上，携手上海交通大学药学院签署战略合作协议，围绕“AI+类器官+药物研发”开展深度合作，共建国-家-级智能类器官药物研发战略平台。

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人体“类器官”

人体“类器官”

类器官的首次提出：1997年。

但直到 2009 年，才出现第一个“完全”意义上的类器官模型——由荷兰癌症中心 (NKI) 的 Hans Clevers 团队培育的人造肠类器官 (Intestinal Organoid)，类器官研究取得重大突破。再到 2011 年，该团队又进一步成功地利用结直肠癌患者的肿瘤组织构建了结直肠癌类器官模型，首次将类器官模型拓展至肿瘤学研究领域，目前患者来源的类器官 (Patient-derived organoid，PDO) 模型在肿瘤领域研究十分火热。在 2019 年，类器官登上了全球顶-级学术期刊 Science 的封面，被评选为年度重大突破 (图 2)[1]。

图 2. 类器官研究的发展历程^[1]。

类器官是模拟天然组织结构和功能的自组织细胞培养物（例如肝脏类器官、肠道类器官），可以由成体组织中的干细胞或多能干细胞生成。作为传统二维培养和动物模型之间的桥梁，具有诸多优势，既能提供实验可操作性，又能捕捉生物的复杂性 (如下表 所示)[2]。

类器官培养与二维细胞培养及动物研究的比较^[2]。

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器官芯片系统

器官芯片系统

言归正传！NCT04658472 是首-个使用微生理系统 (MPS，通过微流控技术实现多器官联动) 数据提交的 IND，星星之火可以燎原，器官芯片赛道被“唰唰唰”点燃！

器官芯片(Organs-on-a-Chips，OOC) 是生物工程的小型化系统，内有在微流体芯片内生长的细胞/组织[5]。从命名上就能看出其涉及多学科领域，生物学，材料学，工程学，blabla~~

其得益于微流体和各种设备 (例如微型显微镜、无透镜显微镜) 和监测系统，例如执行器、传感器和生物传感器 (用于实时监测细胞生长和活力以及维持健康和最佳的培养微环境) 的发展[5]。

图 3. 无支架骨髓芯片横截面示意图的放大 3D 图[5]。

包括用于显微镜实时观察的玻璃层和容纳上部细胞培养微室的三个 PDMS 层，与下部培养基灌注分离，中间多孔膜。

当然，OOC 的设计多种多样。研究人员和工程师已经设计和制造了具有精确结构和专用微流体通道的微流体装置。设计的选择取决于支持细胞/组织生长和功能的培养需求。通常还会集成微泵和微阀等控制系统，用于控制通道内的压力和流体流动[5]。目前已有各种器官芯片技术，如：Brain-on-a-chip、Bone-on-a-chip、Kidney-on-a-chip、Lung-on-a-chip、Pancreas-on-a-chip、Heart-on-a-chip、Stomach-on-a-chip 等，以及开发的人体芯片 (Human-on-a-chip) ——涉及创建可刺激人体器官功能的微流体装置[5]。

人体芯片 (Human-on-a-chip)

2022 年 4 月，John W Rumsey 等人在 Advanced Therapeutics 期刊发布题为“Classical Complement Pathway Inhibition in a “Human-On-A-Chip” Model of Autoimmune Demyelinating Neuropathies”的文献[6]。

图 4. 一种新型体外人体芯片系统[6]。

该系统由人诱导多能干细胞 (iPSC) 衍生的运动神经元和人施万细胞组成，这些细胞在微电极阵列 (MEA) 上培养，微电极阵列上装有通道，用于引导轴突生长到电极上。作者用抗 GM1 多克隆 IgG 和纯化的人补体蛋白处理该系统，以建立并表征 EAN 的首-个 HoaC 疾病模型。随后，用 MMN 和 CIDP 患者的血清处理该 HoaC 系统，建立了两种罕见的外周脱髓鞘神经病模型。最后，用 T-N-T005 (一种抑制经典补体途径关键蛋白酶 C1s 的鼠单克隆抗体 (mAb)）处理 MMN 和 CIDP 系统，以挽救疾病效应。

研究首次构建了用于研究获得性炎性脱髓鞘性神经病的运动神经元传导速度的罕见疾病——慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病 (CIDP) 和多灶性运动神经病 (MMN)——的表型人体芯片 (HoaC) 电传导模型。HoaC 模型使用微电极阵列，在用患者血清处理的电极上定向轴突生长，结果显示运动神经元动作电位频率和传导速度降低，T-N-T005 处理后挽救了血清诱导的补体沉积和功能缺陷[6]。

该模型生成的数据为 NCT04658472 的临床前试验中测试 C1s 抑制效果提供了支持，并通过 FDA 批准，进入临床试验。