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Nature | 线粒体: 嘿, 人! 该睡觉了欸
155 人阅读发布时间：2025-08-04 14:56
"熬的不是夜，是'偷来'的短暂自由""白天归顺于生活，晚上臣服于灵魂"—— 千千万万"守零人"的内心独白！
线粒体：哈？人！关掉你的网抑云，我要裂了......
Section.01
人为什么会睡觉？
你有没有想过，我们为什么会睡觉？ 我指的是......不受控的，打瞌睡。无论你凭借意志陪月亮熬到凌晨几点，终有一个瞬间闭眼投降。紧跟着的便是熬夜过后身体的种种不良反应，让你感觉身体被掏空，下一秒就要见到老天奶。。。
其实从进化的角度看，睡眠并不是件好事。因为如果生物体长时间无法感知和与环境互动，可能会增加被捕食的风险。但神奇的是！从秀丽隐杆线虫的简单神经系统，一直到人类大脑，睡眠从未被进化掉？！[1]。
于是，科学家们将睡眠称之为一种非常特殊的现象。加之睡眠不足会带来认知能力受损、代谢功能障碍、患病风险增加，极端情况下甚至会导致死亡等有害影响。So，睡眠，既是动物界最常见的行为之一，也是自然界最大的谜团之一。
你可能要说了，存在即合理嘛~ 哎嘿！兄弟，它不仅合理，还有规律——生物钟。
生物钟，又称昼夜节律 (Circadian rhythm)：是一种生理现象，以内源性、持续的，呈现以约 24 小时为周期的变动。
图 1. 含羞草的叶片白天张开，黄昏时闭合。且当含羞草处于持续黑暗中时，其叶片仍会维持正常的昼夜节律[2]。
科学家成功克隆了 "周期" 基因 period，period 基因的编码蛋白 PER 夜间积累，白天降解，其蛋白水平的 24 h 周期性波动与昼夜节律同步。TIM 蛋白可以与 PER 蛋白结合，携带后者进入细胞核，通过抑制 period 基因活性来完成负反馈调控，减少自身蛋白的合成。此外，基因 doubletime 编码的蛋白 DBT 可以延缓 PER 蛋白的积累，使后者的震荡频率基本吻合 24 h 周期 (图 2)。
图 2. period 基因负反馈调控环路[2]。
2017 年的诺贝尔生理学或医学奖也让果蝇这一卓尔不凡的小动物再次身显名扬，这也是第五座因果蝇而获得的诺奖。
果蝇，作为研究睡眠相当有用的动物模型[3]。研究发现，在其睡眠调节神经回路中，背侧扇形体 (dorsal fan-shaped body, dFB/dFNBs) 是主要的促进睡眠区域[4]。更为神奇的是，近期 Nature 发表的研究性论文发现，睡眠与线粒体紧密相关——当在背侧扇状体 (dFBNs) 中检测到过多的线粒体损伤时，就会触发睡眠。
Section.02
Nature 发文:
线粒体起源的睡眠压力
2025 年 7 月 16 日，Nature 发表标题为“Mitochondrial origins of the pressure to sleep”的研究性论文，该论文研究了睡眠压力 (sleep pressure) 的线粒体起源，探讨了大脑中分子变化与睡眠需求的关联[5]。
线粒体基因表达上调
首先，研究人员通过分析休息和睡眠剥夺的果蝇的单细胞转录组，发现在睡眠剥夺后，上调的转录本主要在投射到背侧扇状体 (dFBNs) 的睡眠控制神经元中表达，且在 dFBN 中上调的转录本，几乎只编码参与线粒体呼吸和 ATP 合成的蛋白质 (图 3a)。
如图所示，通过对 12 小时夜间睡眠剥夺后 dFBN 中水平发生变化的 122 个转录本进行基因本体分析，发现睡眠剥夺导致编码电子传递复合物 I-IV、ATP 合酶 (复合物 V)、ATP-ADP 载体 sesB 和三羧酸循环酶 (柠檬酸合酶 kdn、琥珀酸脱氢酶 B 亚基和苹果酸脱氢酶 Men-b) 成分的转录本选择性上调，而参与突触组装、突触囊泡释放和突触前稳态可塑性的基因产物则选择性下调。
睡眠剥夺 — 线粒体: 不睡么? 我要 "裂" 了
首先，在线粒体形态上，研究发现无论是机械搅拌还是人为提高多巴胺水平所致的睡眠剥夺，都会导致 dFBN s 中线粒体的尺寸缩小、伸长率降低、分支减少 (图 4a-b)。并导致动力蛋白相关蛋白 1 (Drp1) (外膜的关键裂变动力蛋白) 从细胞质移位到线粒体表面 (图 4c)，OPRM 检测到线粒体数量的伴随增加 (图 4b)，表明线粒体发生分裂。同时，睡眠剥夺的果蝇的 dFBN 中接触位点计数较高，也就是说睡眠剥夺导致 dFBN 中线粒体-内质网接触更加丰富，从而形成补充过氧化脂质的通道 (图 4d)。同时，mito-QC (一种检测线粒体进入酸性自噬溶酶体的比例传感器) 则报告了线粒体自噬增强 (图 4e)。而在随后的恢复睡眠期间，线粒体的增殖和融合导致它们的体积、形状和分支长度反弹至基线值以上 (图 4a-b)。这表明线粒体损伤可能会引发睡眠冲动。
此外，利用基因编码的 ATP 传感器 iATPSnFR 和 ATeam 进行的测量表明，一夜睡眠剥夺后，dFBN 中的 ATP 浓度比静息状态下高出约 1.2 倍。而当 dFBN 本身受到刺激 (模拟睡眠) 时，ATP 浓度会降至基线以下，这是由于 dFBN 去极化会增加 Na+-K+ 泵的 ATP 消耗，从而减少电子向 ROS 的转移 (图 5)，这保留了其线粒体的形态。
线粒体：裂变—睡的少，融合—叫不醒
随后，作者人为地人为控制了线粒体的裂变和融合。因为如果线粒体裂变和融合之间平衡的变化是反馈机制的一部分。那么在 dFBN 中实验性地诱导这些稳态反应应该会改变睡眠的设定点：线粒体的分裂预计会减少睡眠时间和深度，而反之线粒体融合预计会增加睡眠时长和深度。
于是，作者对在线粒体动力学中具有中心调控作用的三种 GTP 酶进行了实验控制 (图 4a)：(1) 裂变动力蛋白 Drp1，以及内外线粒体膜的整合蛋白 (2) 视神经萎缩 1 (Opa1) 和 (3) 线粒体融合蛋白子 (Marf) (它们在顺式和反式的聚合使得相应的膜融合)。
最后，作者提到睡眠可能是为了满足代谢需求而进化的。比如，线粒体融合后，AgRP 神经元的电输出会增加，从而促进体重增加和脂肪沉积；这就像线粒体融合后 dFBN 的电输出会增加以促进睡眠一样。删除 AgRP 神经元中的线粒体融合蛋白会损害食物摄入，就像干扰 dFBN 中的线粒体融合会损害睡眠诱导一样。这些相似之处表明，睡眠压力和饥饿感都源自线粒体，并且电子会流经各自反馈控制器的呼吸链，就像沙漏中的沙子一样，决定何时需要恢复平衡。
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[1] Ly S, Pack AI, Naidoo N. The neurobiological basis of sleep: Insights from Drosophila. Neurosci Biobehav Rev. 2018 Apr;87:67-86.
[2] 2017年度诺贝尔生理学或医学奖, 生命科学, 2017 年 12 月, 第 29 卷 第 12 期, DOI: 10.13376/j.cbls/2017161
[3] Tainton-Heap LAL, et al. A Paradoxical Kind of Sleep in Drosophila melanogaster. Curr Biol. 2021 Feb 8;31(3):578-590.e6.
[4] Kato YS,et al. Interneurons of fan-shaped body promote arousal in Drosophila. PLoS One. 2022 Nov 21;17(11):e0277918.
[5] Kato YS, et al. Interneurons of fan-shaped body promote arousal in Drosophila. PLoS One. 2022 Nov 21;17(11):e0277918.
