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《Cell》破解 PROTAC 透膜难题∶ CD36 蛋白介导的内吞机制_MedChemExpress(MCE中国)
281 人阅读发布时间：2025-07-03 14:17
近期，Zhengyu Wang 等人在 Cell 发表标题为：CD36-mediated endocytosis of proteolysis-targeting chimeras 的研究。该团队揭示了 CD36 是介导 PROTAC 及 bRO5 化合物透膜的关键蛋白，通过结构优化增加PROTAC 分子与 CD36 的亲和力，可以明显提高 PROTAC 透膜性，显著增强 PROTAC 的抗肿瘤功效。
Section.01
研究背景:
PROTACs 的潜力与困境
近年来，蛋白降解靶向嵌合体 (PROTACs, Proteolysis-Targeting Chimeras) 技术在靶向“不可成药蛋白”领域展现出巨大潜力。这类分子通过同时结合靶蛋白和 E3 泛素连接酶，诱导蛋白质降解，从而实现对疾病关键蛋白的精准清除。然而，PROTACs 普遍结构庞大、极性强，分子量通常超过 800 Da，远超“Lipinski 五原则”(即 Ro5) 对于药物口服吸收的限制。
过去的研究多认为这类分子“吸收差”、“难透膜”，其细胞摄取机制尚不明确。正因如此，开发高效、可吸收的 PROTAC 类药物成为当前药物化学研究的重大挑战。
Section.02
重磅发现:
CD36 是介导大分子药物透膜
的关键蛋白
由美国德克萨斯大学健康科学中心、杜克大学、阿肯色大学等机构合作完成的一项研究表明，CD36 (cluster of differentiation 36) 是细胞摄取 PROTACs 和其他 Ro5 规则外属性 (eRo5/bRo5) 分子的关键膜受体。研究团队利用生物素探针法、基因敲除/敲入技术、UPLC-MS 代谢组学及分子模拟等手段，发现：
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CD36 能结合多种 PROTAC 分子 (如 SIM1-Me、MZ1、ARV-110) 和大分子 (如雷帕霉素、navitoclax、birinapant、tubacin 和阿霉素) 的摄取，并促进其疗效。
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CD36 缺失会大幅降低这些药物的细胞摄取效率及靶蛋白降解能力；CD36 表达恢复可显著提升 PROTAC 的疗效。
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CD36 介导的摄取依赖于经典的内吞通路 (Rab5/EEA1 早期内体途径) 。
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通过结构修饰提高 PROTAC 分子与 CD36 的结合活性，可以明显提高 PROTAC 活性。
图 1. CD36 介导 PROTAC 及优化后 PROTAC 透膜原理 [1]。
Section.03
研究亮点:
从机制到应用的系统性突破
发现 CD36 可识别并内吞多种"大分子药物"
通过生物素标记的 PROTAC 探针，结合细胞膜蛋白质组筛选，研究者发现 CD36 是多个 PROTAC (如 CRBN-based PROTAC, VHL-based PROTAC) 和其他非传统小分子药物 (如 rapamycin、doxorubicin 等) 的结合对象。表明 CD36 不仅限于脂肪酸运输，其广谱的配体识别能力使其成为“药物转运”的潜在靶点。
Section.05
小结
这项发表在 Cell 的突破性研究，首次将 CD36 定位为 bRo5 类药物的关键内吞受体，并提出了可推广的“CD36 介导的化学内吞”策略，极大拓展了大分子药物研发的理论基础与实践路径。随着越来越多结构复杂的新药涌现，这项研究提供了一把打开“细胞门”的钥匙，也为精准医疗、抗癌药物和 PROTAC 药物开发奠定了坚实基础。
但本研究对 CD36 介导的药物内吞机制仅限于前列腺癌和乳腺癌细胞系，其他细胞类型的 PROTACs 细胞摄取是否普遍需要 CD36 需要进一步研究。
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[1] Wang Z, D et al. CD36-mediated endocytosis of proteolysis-targeting chimeras. Cell. 2025 Jun 12;188(12):3219-3237.e18.
