前沿进展 | 拯救消失的记忆：阿尔兹海默症何时能治愈？ | MedChemExpress (MCE)

 随着年龄的增长，有些老人会出现健忘和痴呆的症状，是的，阿尔兹海默症。本期小 M  要为大家介绍的话题，要从下面这幅图聊起……




01
画钟测试

So, What’s this? 人类幼崽的胡乱涂鸦？熊孩子犯瞌睡时的潦草画作？

这些所谓“准确的”时钟，实际上是一种疾病检测手段，即画钟测试。

图 2. 示例时钟绘图^[1]。

The clock-drawing test, CDT，一种经典的床边测试，用于认知筛查和监测痴呆严重程度。

20 世纪初，神经心理学研究人员开发了时钟绘制测试 (CDT)，最初用于评估因头部受伤而患有失用症的士兵。这种情况导致士兵难以正确构图。经过不断演变，发展为认知评估工具进行广泛评估。

被试者在写数字的同时必须考虑到所有数字以及数字与钟表圆圈的关系，同时要保证它们的空间位置正确。要求计划、组织等多种认知过程参与，并执行协调多个步骤。同时，伴随指令下画钟表，这需要视觉－知觉和视觉－运动加工[2]。

阿尔茨海默病患者表现出大量淀粉样蛋白-β (Amyloid-β, Aβ) 斑块和神经原纤维缠结 (Neurofibrillary tangles, NFTs) 在其大脑内的积累，并伴有一系列病理过程，如神经炎症、突触功能障碍、线粒体和生物能量紊乱以及血管异常[3]。

胆碱能假说

胆碱能假说 (Cholinergic hypothesis)是最早描述 AD 发病机制的假说。它描述了麦纳尔基底核 (Nucleus basalis of meynert, NBM) 胆碱能神经元的严重损伤，导致主要投射区-大脑皮层和海马 (与学习和记忆相关的区域) 的胆碱乙酰转移酶 (ChAT) 活性显著降低 (图 3)。

此外，这种神经元损伤伴随着老年斑密度的显著增加。胆碱能假说提示 AD 患者基底前脑胆碱能缺失与认知障碍之间存在密切关系。

图 3. AD 发病机理：“胆碱能假说”示意图^[3]。 

▐ 相关药物/疗法 

乙酰胆碱酯酶抑制剂 (AChEis)：减少内源性释放的 ACh 的分解，从而导致突触后 ACh 受体的激活度增加 (图 4)。

例如：多奈哌齐(Donepezil)（详情：www.medchemexpress.cn/donepezil.html）、卡巴拉汀(Rivastigmine)（详情：www.medchemexpress.cn/Rivastigmine.html） 和加兰他明(Galantamine)（详情：www.medchemexpress.cn/Galanthamine.html），在 20 多年前被批准，目前仍然是临床治疗 AD 的主要药物。

图 4. 使用乙酰胆碱酯酶抑制剂矫正神经传递功能^[4]。 

Aβ 淀粉样蛋白假说

需要注意的是，目前淀粉样蛋白级联假说仍然存在争议。该理论在解释多种病理特征方面面临挑战，显示 Aβ 与认知能力下降之间存在弱相关性，并且未能证明多种针对 Aβ 的临床药物有效。

图 5. AD 发病机理：“淀粉样蛋白假说”示意图^[3]。  

该假说导致了一系列药物的开发，包括 β-分泌酶抑制剂、β-分泌酶抑制剂和调节剂、抗淀粉样蛋白抗体、Aβ 疫苗、Aβ 聚集抑制剂。

Tau 蛋白假说

Tau 是一种微管相关蛋白，主要表达于神经元的轴突，在树突、胞体和神经胶质细胞中的表达水平较低。它的 N 端区、C 端区和重复区有许多磷酸化位点，这些位点受各种激酶和磷酸酶的平衡调节，以维持正常的神经元生理功能。

图 6. AD 发病机理：“Tau 蛋白假说”示意图^[3]。  

目前，许多治疗方法仍在积极开发中，如 Tau 蛋白激酶抑制剂、Tau 蛋白沉积抑制剂、Tau 蛋白免疫疗法、反义寡核苷酸、促进自噬介导降解的药物、Tau 蛋白靶向 PROTACs。

其他假说

AD 的病因复杂多样，其确切发病机制尚不完全清楚。除了乙酰胆碱、Aβ 和 Tau 的关键作用外，一系列其他因素也可能导致 AD 的病理，例如神经炎症、氧化应激、生物金属失衡、谷氨酸失衡、胰岛素抵抗、肠道微生物群异常、胆固醇稳态紊乱、线粒体功能障碍和自噬异常 (图7)。

AD 相关的其他假说

01 神经炎症假说:

神经炎症通常以中枢神经系统 (CNS) 的慢性炎症反应为特征。它通常涉及神经炎症期间神经胶质细胞的激活和促炎因子的释放。小胶质细胞在免疫防御中发挥巨噬细胞的作用，脑内 β–淀粉样蛋白的聚集可能会引起小胶质细胞过度激活，导致促炎因子大量释放促进 AD 的发展。

相关药物/疗法：目前，许多针对炎症相关受体、信号通路和促炎细胞因子的药物正在进行临床试验。

02 氧化应激假说:

机体在正常的代谢过程中会产生活性氧 (ROS)、活性氮 (reactive nitrogen) 等高活性、不稳定的物质。这些物质通常被有效的抗氧化防御系统保持在低水平，以保护细胞免受氧化损伤。然而，在 AD 患者的大脑中，金属积累、相关酶 (如 NADPH 氧化酶) 的过度表达、线粒体功能障碍等因素参与了过量 ROS 的产生，超过了内源性抗氧化系统的能力，导致氧化失衡。它会破坏神经元膜脂、蛋白质和核酸，最终导致神经元细胞死亡。

相关药物和疗法：暂无

03 金属离子紊乱假说：

在生理条件下，微量金属维持神经细胞金属离子微环境的稳态。这种平衡可能被金属离子的不适当沉积或不正确分布所破坏，其中 Fe²⁺、Cu²⁺ 和 Zn²⁺ 的不平衡与 AD 密切相关。这些生物金属在 β 斑块和 NFTs 中的积累在病理蛋白沉积中起着关键作用。例如，它们可以调节必需酶的活性，改变蛋白质的构象，或破坏清除途径。

相关药物和疗法：暂无

04 谷氨酸能兴奋毒性假说:

谷氨酸是中枢神经系统中谷氨酸能神经传递的主要兴奋性神经递质。它们的受体包括嗜离子性谷氨酸受体，包括 NMDA 受体、AMPA 受体和海因酸盐受体，以及代谢性谷氨酸 (mGlu) 受体。谷氨酸主要与 NMDA 受体相互作用，控制钠和钙向神经元的流入。

生理条件下，镁离子关闭 NMDA 受体的阳离子通道，阻断离子进入神经元。然而，在 AD 中，NMDA 受体受到过度刺激，导致镁的移位，并允许钠和钙离子过量进入。钠离子进入神经元导致其暂时肿胀，而钙离子水平的增加启动了各种 Ca²⁺ 依赖过程。这些过程包括 ROS 的产生、线粒体功能的破坏和坏死/凋亡途径的激活，最终导致神经元 兴奋性毒性损伤。

相关药物和疗法：神经递质相关药物

05 微生物-肠-脑轴假说：

近年来，微生物-肠道-脑轴假说引起了人们的极大关注，揭示了新的治疗策略的潜在途径。肠上皮屏障受损后，肠道中的有害物质和微生物可能进入血液，引发可能导致全身炎症的免疫反应。全身性炎症的发生可能使炎症介质穿过血脑屏障并影响小胶质细胞，进一步加剧神经炎症。这一过程伴随着不平衡的神经传递，最终导致神经元退化和损伤。

相关药物和疗法：暂无

06 自噬异常假说：

自噬是一种高度保守的代谢降解过程，通过传递细胞内蛋白质维持细胞内平衡聚集体和受损细胞器到溶酶体降解和回收。在 AD 中，自噬缺陷介导蛋白质稳态网络的破坏(Aβ 的产生和细胞外分泌，Tau 蛋白的异常聚集)，并导致受损细胞器的积累，如功能失调的线粒体

相关药物和疗法： 自噬刺激相关小分子疗法和基因疗法

上市药物

自 1993 年第一款治疗阿兹海默症的药物 Tacrine 被批准上市以来，已经有十余种药物先后上线。

Tacrine（详情：www.medchemexpress.cn/tacrine.html）

一种乙酰胆碱抑制剂，通过增加乙酰胆碱的水平和作用时间来促进突触后刺激，从而增强患者的认知和行为功能。2013 年 Tacrine 因肝毒性退出市场。

第二代乙酰胆碱抑制剂

Memantine（详情：www.medchemexpress.cn/memantine.html）

Namzaric

Sodium oligomannate (GV-971)

Aducanumab（详情：www.medchemexpress.cn/aducanumab.html）

Lecanemab 

Donanemab（详情：www.medchemexpress.cn/donanemab.html）

Brexpiprazole(详情：www.medchemexpress.cn/Brexpiprazole.html）

在研临床药物

根据 ClinicalTrials.gov 网站的记录，AD 研究领域包括 187 项临床试验，涵盖I、II 和 III 期，专门针对 AD 和 AD 引起的轻度认知障碍。

其作用机制主要围绕: 

表 1. 部分针对不同靶点类型的临床 AD 代表性药物。

新一代药物

新一代 AD 药物包括: (1) 特异性靶向功能结构域或亚型的选择性抑制剂；(2) 具有加和或协同效应能够作用于多个靶点的多靶点抑制剂；(3) 诱导构象变化或以正、负或中性的作用直接调节受体活性的变构调节剂；(4) 通过与靶蛋白形成共价键来增强特异性和稳定性的共价抑制剂。

表 2. 部分新一代 AD 药物的详细信息。

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除了上述药物外，基于 PROTACs 技术利用泛素-蛋白酶体系统精确定位降解靶蛋白质的药物和靶向蛋白质互作网络 (PPI) 的抑制剂也受到越来越多的关注。基于阿尔兹海默症的机制研究及药物可为个体患者及其独特的病理过程提供多样化和精确的治疗方案。