Ritlecitinib抑制剂

　　Ritlecitinib (PF-06651600) :https://www.medchemexpress.cn/PF-06651600.html是一种口服有效的，选择性的 JAK3 抑制剂，IC50 值为 33.1 nM。

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　　Ritlecitinib的生物活性

　　体外研究

　　Ritlecitinib是一种强效的JAK3选择性抑制剂，可以以IC50值为33.1 nM抑制JAK3激酶活性，但对JAK1、JAK2和TYK2没有活性（IC50>10,000 nM）。Ritlecitinib以IC50值分别为244 nM、340 nM、407 nM和266 nM抑制由IL-2、IL-4、IL-7和IL-15诱导的STAT5磷酸化。Ritlecitinib以IC50值为355 nM抑制由IL-21诱导的STAT3磷酸化。在T细胞分化实验中的功能评估表明，Ritlecitinib通过IFNγ测量可以抑制Th1和Th17分化，并且在Th1条件下经过5天和Th17条件下经过6天时，IL-17生产的IC50分别为30 nM和167 nM。Ritlecitinib还通过抑制先前分化和休养后经PF-06651600处理的细胞中的IFNγ产生（IC50=48 nM）和IL-17产生（IC50=269 nM），抑制了Th1和Th17的功能。

　　体内研究

　　在大鼠佐剂诱导的关节炎（AIA）模型中，Ritlecitinib:https://www.activeinhibitor.com/yzj/1419.html以无结合态EC50为169 nM减轻了爪肿胀。同样，在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型中，Ritlecitinib以治疗剂量30或100 mg/kg以及预防剂量20和60 mg/kg显著降低了疾病严重程度。这两个啮齿动物模型中Ritlecitinib的疗效，说明JAK3选择性抑制足以在人类疾病中产生疾病改变效应。

　　Ritlecitinib的实验参考方法

　　细胞检测

　　为了研究PF-06651600对分化后的Th17细胞的影响，偏向于Th17的细胞经洗涤后，在培养基中休息过夜，并在没有抗CD3或抗CD28抗体的条件下，悬浮在含有与分化过程中相同浓度细胞因子的培养基中，同时加入10种不同浓度的PF-06651600，继续培养2天。第9天，收集每个孔的上清液，并测定其中的IL-17A

　　动物实验

　　通过治疗性给药方案，在大鼠诱导性关节炎模型中评估PF-06651600对JAK3的抑制作用。当单个后爪体积测量显示其中一个后爪增加了0.2毫升或更多时，将动物随机分配到不同的治疗组。每日通过口服给予PF-06651600进行治疗。实验1的治疗组剂量为：80、15或6毫克/千克的PF-06651600或载体（2% Tween 80/0.5% 甲基纤维素/去离子水）。实验2的治疗组剂量为：30、10和3毫克/千克的PF-06651600或载体（0.5% 甲基纤维素/去离子水/1 mEQ 盐酸）。实验3的治疗组剂量为：10、1、0.3和0.1毫克/千克的PF-06651600或载体（0.5% 甲基纤维素/去离子水/1 mEQ 盐酸）。治疗持续7天。