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MCE | 非小细胞肺癌与它的靶点
170 人阅读发布时间：2021-08-13 10:33
第一代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) Gefitinib (吉非替尼)、Erlotinib (厄洛替尼) 能选择性、可逆地与 EGFR 结合，抑制 ATP 与 TK 结构域的结合，从而发挥作用。但很快就出现了对 Gefitinib 和 Erlotinib 耐药的情况，研究表明，EGFR 第 20 外显子上的 T790M 突变是主要的耐药原因。于是有了第二代 EGFR TKI，如 Afatinib (阿法替尼)。Afatinib 与 EGFR、HER2 和 ErbB4 共价结合，不可逆地抑制受体酪氨酸激酶活性。同时，Afatinib 对 EGFR ex19del 缺失和 L858R 常见突变有效，而对 T790M 获得性耐药突变的效果不理想。靶向 EGFR 突变的 “战斗” 到这里似乎要结束了，但不可逆抑制剂的方向显示出了新的希望。第三代 EGFR TKI，如 Osimertinib (奥斯替尼) 出现了，并已开发成为不可逆的 T790M 抑制剂。Osimertinib 通过共价结合 EGFR 的半胱氨酸位点，不可逆地抑制 EGFR 的一些突变形式，包括 L858R、ex19del 和含有 T790M 的双重突变。但结果却是祸福难料，随后发生的 EGFR C797S 突变又对 Osimertinib 产生了抗性。 尽管如此，“战斗”仍没有结束。第四代抑制剂 EAI045 是一种靶向 EGFR T790M 和 C797S 突变体的变构抑制剂，能够克服 T790M 和 C797S 的耐药性突变，不过目前只有与 Cetuximab 联合使用才有效，因此 EAI045 还需要进一步研究。
Crizotinib (克唑替尼) 是一种具有口服活性的多靶点的 TKI，对 MET、ALK 和 ROS1 具有抑制作用。但不幸的是，随后也了出现对 Crizotinib 耐药性的情况。产生耐药机制的原因主要有两类，一类是通过靶标的基因突变介导的，让 Crizotinib 不能与对应的活性位点结合，如常见的 ALK “关守”(Gatekeeper) 突变 (L1196M 和 C1156Y)；另一类机制是通过激活参与下游信号传导的替代途径 (或旁路) 介导的，即绕过了 ALK 信号传导途径。此外，研究表明 ALK 阳性复发通常涉及中枢神经系统，而 Crizotinib 的 CNS 渗透性较差，这可能也是其中的一个原因。
因此，接下来开发的 ALK 抑制剂不仅需要增强抗 ALK 活性，还需要克服 Crizotinib 耐药突变并改善 CNS 渗透性。针对 ALK 的第二、三代抑制剂包括 Ceritinib、Alectinib、Brigatinib 和 Lorlatinib 等。
ROS1 也称为 MCF3 或 c-ros-1，是一种胰岛素受体家族的受体酪氨酸激酶，位于 6 号染色体 (6q22) 上。多种癌症包括胆管癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、胃癌 和 NSCLC 中都观察到了 ROS1 基因重排，这些重排产生 ROS1 融合蛋白，导致 ROS1 激酶组成性激活，触发许多信号通路，如 JAK/STAT，PI3K/AKT/mTOR 和 MAPK/ERK，从而导致细胞分化，增殖，生长和存活发生改变。已经在 NSCLC 中鉴定出多种 ROS1 融合蛋白：SDC4、EZR、KDELR2、CCDC6、TPM3、LRIG3、FIG。
BRAF 基因位于 7 号染色体 (7q34) 上，编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 BRAF。BRAF 是 RAF 激酶家族的成员，也是 RAS/RAF/MAPK 下游的一部分，参与细胞生长、增殖和血管生成。MAPK 途径中的 BRAF 突变导致下游细胞信号的持续激活，导致细胞生长和增殖。在 NSCLC 中，BRAF V600E 点突变占据了 BRAF 突变的一半。目前靶向 BRAF 突变体的药物有 Dabrafenib (达拉非尼)、Vemurafenib (维罗非尼)、GDC-0879 等。
| 经典的 EGFR 抑制剂 | |
| 第一代抑制剂 | |
| Gefitinib | 选择性和有口服活性的 EGFR TKI，IC50 为 33 nM; FDA approved |
| Erlotinib | 直接作用的 EGFR TKI，对人 EGFR 的 IC50 为 2 nM; FDA approved |
| Icotinib | 选择性的 EGFR TKI，IC50 值为 5 nM；也抑制突变型 EGFR L858R，EGFR L858R/T790M，EGFR T790M 和 EGFR L861Q; NMPA approved |
| 第二代抑制剂 | |
| Afatinib | 是不可逆的 EGFR 家族抑制剂，抑制 EGFR WT，EGFR L858R，EGFR L858R/T790M 和 HER2的 IC50 分别为 0.5 nM，0.4 nM，10 nM 和 14 nM; FDA approved |
| Dacomitinib | 特异的，不可逆的泛 ErbB TKI，作用于 EGFR，ErbB2 和 ErbB4 的 IC50 分别为 6 nM，45.7 nM 和 73.7 nM; FDA approved |
| 第三代抑制剂 | |
| Osimertinib | 不可逆和突变选择性的 EGFR TKI，抑制 EGFR L858R 和 EGFR L858R/T790M 的 IC50 分别为 12 和 1 nM; FDA approved |
| Olmutinib | 具有口服活性的，不可逆的第三代 EGFR TKI，抑制 EGFR Exon 19 deletion (IC50=9.2 nM) 和 EGFR L858R/T790M (10 nM); MFDS approved |
| 第四代抑制剂 | |
| EAI045 | 突变体 EGFR 的第四代 EGFR TKI，联合 Cetuximab 对 EGFR L858R/T790M 和 L858R/T790M/C797S 诱导的小鼠肺癌模型有效 |
Crizotinib (克唑替尼) 是一种具有口服活性的多靶点的 TKI，对 MET、ALK 和 ROS1 具有抑制作用。但不幸的是，随后也了出现对 Crizotinib 耐药性的情况。产生耐药机制的原因主要有两类，一类是通过靶标的基因突变介导的，让 Crizotinib 不能与对应的活性位点结合，如常见的 ALK “关守”(Gatekeeper) 突变 (L1196M 和 C1156Y)；另一类机制是通过激活参与下游信号传导的替代途径 (或旁路) 介导的，即绕过了 ALK 信号传导途径。此外，研究表明 ALK 阳性复发通常涉及中枢神经系统，而 Crizotinib 的 CNS 渗透性较差，这可能也是其中的一个原因。
因此，接下来开发的 ALK 抑制剂不仅需要增强抗 ALK 活性，还需要克服 Crizotinib 耐药突变并改善 CNS 渗透性。针对 ALK 的第二、三代抑制剂包括 Ceritinib、Alectinib、Brigatinib 和 Lorlatinib 等。
| 经典的 ALK 抑制剂 | |
| 第一代抑制剂 | |
| Crizotinib | 具有口服活性的，选择性的 ALK 和 c-Met 抑制剂，IC50 分别为 20 和 8 nM；也是 ROS1 抑制剂; FDA approved |
| 第二代抑制剂 | |
| Ceritinib | 选择性、有口服活性的， ATP 竞争性的 ALK TKI，IC50 为 200 pM; 有效地抑制 ROS1 融合; FDA approved |
| Alectinib | 有效，选择性和口服的 ALK 抑制剂，其 IC50 为 1.9 nM，抑制 ALK F1174L 和 ALK R1275Q; FDA approved |
| Brigatinib | 具有口服活性的 ALK 抑制剂，包括抑制一些对 ALK 产生抗性的突变体; FDA approved |
| 第三代抑制剂 | |
| Lorlatinib | 具有口服活性，选择性，脑渗透性的 ROS1/ALK 抑制剂；对于 ROS1，野生型 ALK 和 ALK L1196M 的 Ki 分别为 <0.025 nM，<0.07 nM 和 0.7 nM; FDA approved |
ROS1 也称为 MCF3 或 c-ros-1，是一种胰岛素受体家族的受体酪氨酸激酶，位于 6 号染色体 (6q22) 上。多种癌症包括胆管癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、胃癌 和 NSCLC 中都观察到了 ROS1 基因重排，这些重排产生 ROS1 融合蛋白，导致 ROS1 激酶组成性激活，触发许多信号通路，如 JAK/STAT，PI3K/AKT/mTOR 和 MAPK/ERK，从而导致细胞分化，增殖，生长和存活发生改变。已经在 NSCLC 中鉴定出多种 ROS1 融合蛋白：SDC4、EZR、KDELR2、CCDC6、TPM3、LRIG3、FIG。
| 经典的 ROS1 抑制剂 | |
| Crizotinib | 具有口服活性的，选择性的 ALK 和 c-Met 抑制剂，IC50 分别为 20 和 8 nM；也是 ROS1 抑制剂; FDA approved |
| Ceritinib | 选择性，有口服活性的，ATP 竞争性的 ALK TKI，IC50 为 200 pM; 有效地抑制 ROS1 融合; FDA approved |
| Lorlatinib | 具有口服活性，选择性，脑渗透性的 ROS1/ALK 抑制剂；对于 ROS1，野生型 ALK 和 ALK L1196M 的 Ki 分别为 <0.025 nM，<0.07 nM 和 0.7 nM; FDA approved |
| Entrectinib | 具有口服活性的，有效的 ROS1 抑制剂；对 TrkA, TrkB, TrkC, ROS1 和 ALK 的 IC50 值分别为 1, 3, 5, 12 和 7 nM; FDA approved |
BRAF 基因位于 7 号染色体 (7q34) 上，编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 BRAF。BRAF 是 RAF 激酶家族的成员，也是 RAS/RAF/MAPK 下游的一部分，参与细胞生长、增殖和血管生成。MAPK 途径中的 BRAF 突变导致下游细胞信号的持续激活，导致细胞生长和增殖。在 NSCLC 中，BRAF V600E 点突变占据了 BRAF 突变的一半。目前靶向 BRAF 突变体的药物有 Dabrafenib (达拉非尼)、Vemurafenib (维罗非尼)、GDC-0879 等。
| 经典的 BRAF 抑制剂 | |
| Dabrafenib | ATP 竞争性的 RAF 抑制剂，抑制 CRAF 和 BRAF V600E 的 IC50 分别为 5 nM 和 0.6 nM; FDA approved |
| Vemurafenib | 一线的，有效的 BRAF 选择性抑制剂，能够抑制 BRAF V600E 和 c-RAF-1 的活性，IC50 分别为 31 nM 和 48 nM; FDA approved |
| GDC-0879 | 具有口服活性的，高效选择性 BRAF 抑制剂，对 BRAF V600E 作用的 IC50 为 0.13 nM |