MCE | 靶向 cGAS-STING 通路或可治疗渐冻症

干扰素基因刺激蛋白 (Stimulator of interferon genes, STING) 是内质网膜上的一种衔接蛋白，用于调控先天免疫信号传导，在各种内皮细胞和上皮细胞以及造血细胞中表达。cGAS (cyclic GMP-AMP synthase) 是一种核苷酸转移酶，在 ATP 和 GTP 存在的情况下，与胞质 DNA (病毒、细菌或者来源细胞核、线粒体的自身 DNA) 结合催化产生第二个信使 cGAMP。

cGAS-STING 通路：cGAS 激活产生的 cGAMP，或内质网应激、病毒脂质体和环状二核苷酸 (CDNs) 使 STING 构象发生变化并被激活 → 激活的 STING 从内质网转移到高尔基体，并招募 TANK 结合激酶 1 (TBK1) 和 IκB 激酶 (IKK) → 激活的 TBK1 和 IKK 再磷酸化下游的干扰素调节因子 IRF3 和核转录因子 NF-κB 抑制蛋白 IκBα → 激活的 IRF3 和 NF-κB 入核诱导相关细胞因子和蛋白质 (如 IFN、IL-6、TNF) 的表达，如图 1。cGAS-STING 通路还涉及 MAPK 通路和溶酶体依赖性细胞死亡。

图 2. cGAS-STING 通路简图^[2]

近期，MCE 客户澳大利亚墨尔本大学 Seth L. Masters 教授团队在 Cell 上发表了题为 TDP-43 Triggers Mitochondrial DNA Release via mPTP to Activate cGAS/STING in ALS 的研究成果，发现在肌萎缩性侧索硬化症 (ALS，俗称渐冻症) 中，核 DNA/RNA 结合蛋白 TDP-43 通过 mPTP (线粒体通透性转换孔) 触发线粒体 DNA 的释放，以激活 cGAS/STING。

TDP-43 在细胞质积累是许多 ALS 病例的疾病标志，伴有 NF-κB 和 I 型干扰素 IFN 通路上调相关的神经炎症细胞因子表征。基因敲除和药理抑制 cGAS 和 STING 能阻止 TDP-43 炎症信号 IFNB1 和 TNF 的表达量上调。

■ TDP-43 触发 mtDNA 释放入细胞质激活 cGAS/STING

图 3. TDP-43 诱导 mtDNA 的释放

(VBIT-4 购自 购自 MedChemExpress）

■ 抑制 STING 可改善神经退行性病变

人类 ALS 相关 TDP-43 突变使小鼠脊髓、皮质和血液循环中 cGAS 信号分子 cGAMP 水平升高，皮质或脊髓的单细胞中的细胞溶质中检测到 mtDNA。重要的是，STING 基因的缺失导致这种 TDP-43 突变相关的 ALS 疾病进程得到缓解，并且仅仅是单个等位基因的缺失就能起到缓解作用。药理性抑制 STING 能阻止神经元的丢失，这种神经元保护作用能延缓 ALS 的疾病进展。

(STING 抑制剂 H-151 降低 TDP-43 突变小鼠模型中炎症信号，防止皮质层 V 神经元丢失。)

图 4. STING 的抑制阻止小鼠模型皮质层 V 神经元丢失

原文链接: DOI: 10.1016/j.cell.2020.09.020

缩写：

mPTP: Mitochondrial permeability transition pore

参考文献

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